Science & Technology
近日，中山大學附屬第六醫院胃腸病學研究所李孟鴻教授及其合作團隊在Advanced Science（2022IF=15.1）雜誌上發表了題為 「
CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation
」 的文章。該研究發現COP9訊號小體亞基6 (CSN6) 透過拮抗斑點型POZ蛋白 (SPOP) 泛素連線酶穩定HMGCS1，進而啟用YAP1促進腫瘤的生長，為靶向腫瘤代謝異常的精準治療提供了新思路。
目前，肝癌是一個全球性的健康問題，其發病率和死亡率在世界範圍內不斷上升，其中，肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常見的肝癌形式，大約占肝癌總病例數的90%。超過90%的HCC病例發生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危險因素，主要包括B肝或C肝病毒感染、慢性飲酒、糖尿病或肥胖相關的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。隨著肥胖的流行，NAFLD預計將成為未來HCC的主要原因，而膽固醇升高是NAFLD相關癌癥的重要指標之一，膽固醇由乙酰輔酶A經過30步酶促反應合成，即甲羥戊酸 (MVA) 合成途徑。研究靶向膽固醇合成途徑，有利於發現更加安全有效的NAFLD相關HCC的治療方案與策略。
研究團隊采用大數據進行聯合肝癌組織微陣列免疫組化分析，發現CSN6在腫瘤組織中表達上調且與病人生存率低顯著相關。進一步，采用CRISPR-Cas9基因編輯系統構建肝臟特異性CSN6基因剔除小鼠。透過構建原位肝癌自發模型，研究團隊發現肝臟特異性敲除CSN6可抑制肝臟腫瘤生長，並降低小鼠血液膽固醇水平，這提示CSN6在肝癌發生開發中發揮重要作用。
為了闡明CSN6在肝癌中的作用機制，研究團隊透過免疫共沈澱質譜和定量蛋白質組學分析，確定了68個潛在的CSN6直接作用靶點，並行現CSN6直接結合並調控HMGCS1（MVA合成相關途徑關鍵酶，催化乙酰乙酰輔酶A，生成β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA））的蛋白質水平。進一步，發現CSN6可以調節MDM2的穩定性，從而破壞E3連線酶SPOP的穩定性，對抗SPOP介導的HMGCS1的泛素化和降解過程。因此，CSN6調控HMGCS1蛋白的穩定性，進而促進MVA途徑和YAP1的轉錄啟用，從而促進腫瘤的惡性進展。本研究第一次鑒定兩個知名E3連線酶MDM2和SPOP之間存在相互調控，發現MDM2為知名抑癌基因SPOP的E3連線酶，提示SPOP除了在腫瘤突變之外，其低表達也是誘發腫瘤的重要因素之一。
最後，研究團隊構建了患者來源的腫瘤異種移植模型，發現在CSN6高表達的腫瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制劑的療效。該研究確定了CSN6-HMGCS1-YAP1軸在介導HCC發生開發中的關鍵作用。
總之，該研究透過臨床組織芯片，基因剔除小鼠和蛋白質組學等手段，鑒定了肥胖以及NAFLD相關肝癌發生發展的分子機制，解釋了脂代謝異常與肝癌進展的潛在原因，為NAFLD相關HCC患者的臨床治療提供了潛在的指導策略與方法。
本論文通訊作者為我院李孟鴻教授、暨南大學基礎醫學與公共衛生學院張海鵬教授和中山大學腫瘤防治中心周仲國主任醫師，第一作者為我院李凱副研究員、張家毓博士後、呂海文博士和楊金能碩士。本研究得到了國家重點研發和國家自然科學基金等計畫資助。
胃腸研究所 李孟鴻 教授
李孟鴻教授，國家長期創新高層次人才計劃入選者，國家特聘專家，中山大學胃腸病學研究所教授。曾任美國最佳癌癥中心-MD安德森癌癥中心終身正教授，M.D.Anderson癌癥中心終身教授評定委員會委員和研究教授評定委員會副主席。
致力於分子細胞腫瘤學研究，在細胞周期、泛素化調控腫瘤發生發展、腫瘤代謝、腸道微生態等方向系統地開展了深入的探討。近年來，作為通訊作者（共同）在Cancer Cell、Cell Research、JCI、JNCI、Nature Commun、PNAS等高水平雜誌發表相關SCI文章，累計被參照13000余次。
2015年獲中山大學「百人計劃-領軍人才」引進全職加入中山大學胃腸研究所。目前已組建了一支年輕的富有潛力的研究隊伍，在中山六院已經取得了可喜的研究成果，在結直腸癌泛素化分子標記物和化療敏感性等領域中以中山大學胃腸研究所為完成單位發表了Cancer Cell、Cell Research、Cell Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy, Nature Communications, Cancer Communications, Advanced Science等多篇高水平論文，並獲得了包括國家自然科學基金重點計畫在內的多項基金計畫。擔任Journal of Cancer Science & Therapy、Gastroenterology Report編委以及Nature Review of Cancer、JCI、JNCI、GUT、PNAS等27種國際高水平雜誌的審稿人。
責編：張婷婷
初審：戴希安
稽核：簡文楊、樂虞瑩
終審：李文敏
審定釋出：李漢榮
