雖然癌基因可以被小分子抑制，但腫瘤抑制蛋白的遺失更為常見，並且存在問題，因為腫瘤抑制蛋白不再存在靶向。 值得註意的例子包括SMARCB1突變癌癥，這是由SWI/SNF（也稱為 BAF）染色質重塑復合物亞基失活驅動的高度致命的惡性腫瘤。
2024年3月27日，聖裘德兒童研究醫院Charles W. M. Roberts及哈佛醫學院Eric S. Fischer共同通訊在 Nature 線上發表題為「 Targeting DCAF5 suppressesSMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 」的研究論文， 該研究表明靶向DCAF5透過穩定SWI/SNF抑制SMARCB1突變癌癥。 為了深入了解SMARCB1突變的後果並辨識漏洞，研究人員將14個SMARCB1突變細胞系用於近全基因組CRISPR篩選，作為癌癥依賴圖譜計畫的一部份。該研究報道了很少被研究的基因 DDB1-CUL4相關因子5 (DCAF5)是SMARCB1突變癌癥存活所必需的。
該研究發現DCAF5對SWI/SNF復合物具有品質控制功能，並在沒有SMARCB1的情況下促進不完全組裝的SWI/SNF復合物的降解。在DCAF5耗盡後，SMARCB1缺陷的SWI/SNF復合物重新積累，結合靶位點，並將SWI/SNF介導的基因表現恢復到足以逆轉癌癥狀態的水平，包括在體內。因此，癌癥的發生不是由於SMARCB1功能本身的喪失，而是由於DCAF5介導的SWI/SNF復合物的降解。這些數據表明，針對泛素介導的品質控制因子的治療可能有效地逆轉一些由腫瘤抑制復合物破壞驅動的惡性狀態。
SWI/SNF染色質重塑復合物水解ATP，動員核小體在強化子和啟動子處調節DNA可及性和基因表現。 核心亞基SMARCB1在分裂過程中對強化子功能和細胞記憶的控制至關重要，最近的結構研究表明，它作為一個錨點結合到核小體酸性修補程式上，在那裏它為SWI/SNF重塑活性提供了有利條件。編碼SWI/SNF亞基的基因在近25%的癌癥患者中發生突變。 SWI/SNF亞基SMARCB1失活發生在幾種侵襲性癌癥型別中，包括橫紋肌樣腫瘤(RTs)和肉瘤。
SMARCB1是一種真正的腫瘤抑制因子，因為種系突變易導致癌癥，在小鼠中缺失SMARCB1會導致所有小鼠的快速發病癌癥。 RTs具有簡單的二倍體基因組，SMARCB1的缺失通常是唯一確定的驅動突變。由於SMARCB1腫瘤抑制蛋白缺失，唯一的驅動突變不能直接靶向治療。 因此，辨識SMARCB1突變細胞特有的遺傳脆弱性有可能深入了解SMARCB1缺失促進癌癥的機制，並為治療方法提供資訊。
癌癥依賴圖譜計畫(DepMap)是一個大規模的合作計畫，利用數百種癌細胞系系統地辨識遺傳依賴性、小分子敏感性和辨識預測它們的生物標誌物。為了尋找SMARCB1突變癌癥的遺傳脆弱性，研究人員 向DepMap提供了14個SMARCB1突變的RT系，用於近全基因組CRISPR-Cas9功能缺失篩查。
RTs中DCAF5遺失的機制模型（Credit:Nature）
該研究確定了一種作用不同的合成致死關系。 而不是產生毒性，靶向滅活品質控制因子實質上恢復多亞基蛋白復合物的功能，否則在失去腫瘤抑制亞基後降解。之前已經證明，SMARCB1缺失透過損害高增殖祖細胞中強化子的啟用來驅動癌癥，從而阻斷分化並使其持續增殖。 從機制上講，DCAF5的失活可恢復大量SWI/SNF功能，恢復分化並逆轉癌癥表型。
研究發現，在SMARCB1缺失的情況下，DCAF5透過促進SWI/SNF亞基的降解，對SWI/SNF復合物具有品質控制功能。 之前證明，SMARCB1的缺失比SMARCA4或ARID1A的缺失導致SWI/SNF復合物更大的不穩定，這可能解釋了與其他SWI/SNF突變型癌癥相比，SMARCB1突變型癌癥對DCAF5的優先依賴性。總的來說，該研究揭示了一種機制，該機制是多蛋白復合物品質控制的基礎，並構成了腫瘤抑制基因突變失活驅動的癌癥中可靶向的合成致命易感性。
