幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是指兒童起病的病因不明確的慢性關節炎。實際上,今天認為 JIA 其實是一大類異質性疾病的組合;而不是既往以為的一種疾病。
不但如此,隨著對疾病認知的深入,過去很多被診斷 JIA 病人被發現其實是被誤診了。比如,Blau 症候群就常常被誤診為 JIA。
來自中國重慶醫科大學附屬第一醫院的一項研究發現[1]:
在 2008 年 5 月 1 日至 2021 年 6 月 1 日期間,123 例既往診斷為幼年特發性關節炎患者行靶向 NOD2 測序,最終發現有 Blau 症候群分子改變的有 21.1%(95% CI:14.9%,29.2%)。
該研究選擇的是幼年特發性關節炎+葡萄膜炎,或幼年特發性關節炎+皮膚病變的患者。
該研究證實,既往很多被診斷幼年特發性關節炎的病人,其中不少(約 21%)其實是 Blau 症候群病人。
概述
Blau症候群(BS)由Edward Blau於1985年首次描述。在今天,我們把 Blau 症候群與早發型結節病(early-onset sarcoidosis ,EOS) 視作同一個疾病。
在 2001 年 Miceli-Richard C 等證實 Blau 症候群病人 是因為雕亡蛋白酶募集結構域包含蛋白 15(caspase recruitment domain-containing protein 15, CARD15) 的功能獲得性突變所致[2]。後續的進一步研究,CARD15 又被叫作核苷酸結合寡聚化結構域蛋白 2(nucleotide-binding oligomerization domain protein 2, NOD2)。
NOD2 是細菌細胞壁成分胞壁酰二酞 (muramyl dipeptide, MDP) 的細胞內感受器。與 MDP 結合的 NOD2 寡聚化形成一種訊號復合物,觸發經典 NFκB 啟用。
而 Blau 症候群並非自發性 NFκB 啟用,也不表現出對 MDP 的敏感性增加。而是在暴露於其他不充足刺激(如幹擾素 γ)時觸發 NFκB,導致多種促炎細胞因子的生成增加[3]。
圖:攜帶 Blau 相關 NOD2 突變細胞在暴露於不充足刺激(如幹擾素 γ)時觸發 NFκB,導致多促炎細胞因子增加。來源:參考 3。
從基因改變角度出發,我們對 Blau 症候群的認知較既往有較大改變。就如開篇所述,我們必須小心很多 Blau 症候群誤診。
來自中國的聲音
Blau 症候群是一個罕見病,來自丹麥的研究提示其發病率約為每年每 10 萬兒童約有 0.29 人。
中國沒有流行病學調查數據。中國最早的病例報道來自 2008 年北京兒童醫院的李彩鳳等在兒科學術交流大會上的報告。
由於疾病的罕見性,因此 Blau 症候群患者的臨床特征還不是很清楚。雖然不同學者都曾釋出過患者臨床特征總結。
比如,在 2022 年,李彩鳳老師領銜的【中國兒童 Blau 症候群臨床特點和治療分析⁃全國多中心研究】[4]:
全國11家兒童醫療中心 ,2006 年 5 月至 2022 年 4 月住院的中國兒童 Blau 症候群患者 72 例被納入研究。排除了「臨床資料及 NOD2 基因檢測結果不詳者」。
35% 患者在 1 歲 前發病,全部患者均在 5 歲 之 前發病。27.28%(20/72)發熱, 且在病程相對較早時間點 。
65.28% 有皮疹, 且絕大多數(97.22%,70/72)的皮疹出現在 4 歲之前。最常見為紅斑和丘疹, 無瘙癢或壓痛(76.60%,36/47)。
63 例(87.50%)有肉芽腫性關節炎, 62 例多關節炎,1 例少關節炎(僅雙踝關節受累)。
26 例(36.11%)眼部受累, 2 例視力下降, 病程早期為角膜雲翳、 充血(23.08%,6/26), 後出現虹膜睫狀體炎(15.38%,4/26)、 青光眼(7.69%,2/26)和白內障(7.69%,2/26)等。
11例(15.28%)肺部受累, 主要為肺間質改變。
本研究發現主要的基因突變型別為 p.R334Q 和p.R334W。攜帶 p.R334Q 突變的患者有相對較高的發熱和眼部受累發生率。在 p.R334W 突變的患者中,有相對較高的皮疹發生率。
而 2014 年宋紅梅老師根據北京協和醫院的單中心研究 12 例 Blau 病人總結[5]:
12 例基因確診患兒均有關節炎表現並伴多關節周圍的囊腫,囊腫無壓痛,有波動感。
7 例患兒具有典型的皮疹、虹膜睫狀體炎及關節炎三聯征癥狀;
3 例無皮疹;1 例無眼部癥狀;1 例僅表現為關節炎及關節周圍囊腫而無其他癥狀。
4 例患兒有家族史,經父遺傳。
基因確診患兒全部有沿關節周圍的多發囊腫,基本無反復發熱出現,多數不伴有 C 反應蛋白 (CRP) 升高;
而另有 6 個臨床疑似,但基因無突變患兒少見關節囊腫,多數有反復發熱,全部出現 CRP 升高。
另外,基因確診的病例裏有 8 例患兒早期被誤診為 JIA。
結合國際研究的診斷建議
參考前述中國的病例總結,以及歐美最大病例數的總結 [6],筆者總結 Blau 症候群的臨床特征如下:
前提條件:
10 歲以內發病,尤其是 5 歲內發病;如確定 10 歲後才發病,可排除 Blau 症候群。
癥狀提示:
關節炎
腕、踝、膝、近端指關節的輕微癥狀性腫脹。也可能有其他關節受累,比如掌指關節、肘關節,以及少見的髖關節、脊柱關節。可伴有手指的進行性屈曲攣縮。關節和皮膚活檢可見非幹酪樣肉芽腫。
多個研究都證實,關節炎是 Blau 症候群最常見的癥狀。來自美國的一項研究認為,腱鞘炎可作為提示Blau症候群的重要體征。
來自捷克的病例報道:(
A
)左眼角膜混濁,主要位於下半部(星號)。(
B
)右眼多發性虹膜肉芽腫(星號)。(
C
)對稱性腕背腫脹。(
D
) 右眼後虹膜粘連(箭頭)。(
E
) 位於右眼視網膜下半部和 (
F
) 左眼的脈絡膜視網膜部份色素沈著萎縮性病變。來源參考8
皮疹
丘疹性紅斑、輕度鱗狀濕疹、棕褐色輕度鱗屑、魚鱗樣、結節性紅斑都是其皮疹特征。
皮疹初期形態常為鱗片狀紅斑伴多發苔蘚樣丘疹,伴或不伴有瘙癢,可累及全身大片區域,後期皮疹可逐漸老化變白、脫屑,伴有皮膚幹燥,粗糙,出現褶皺,部份被診斷為「魚鱗病」。皮膚病理活檢可表現為多核巨細胞浸潤,為典型的肉芽腫表現。
皮疹是 Blau 症候群第二常見的癥狀。
圖:皮疹特征。來源:參考 5。
一南韓患者的
紅斑丘疹性皮膚病變和皮膚病理,來源參考7
(來自Jean L_ Bolognia 編著的【Dermatology】關於Blau症候群的經典圖片 )
眼睛病變
葡萄膜炎(前、中)最常見,再就是玻璃體炎癥、脈絡膜視網膜炎、視網膜血管病變。病情的後期可以有白內障,束帶性角膜病變、青光眼等。
國內外研究都證實,眼睛病變是第三常見臨床表現。
圖:雙眼角膜帶狀變性及虹膜粘連。來源:參考 5。
來自捷克的研究報告:(
A
) 3 個月時軀幹和四肢出現肉芽腫性斑丘疹。(
B
) 12 歲時右眼視盤蒼白和多竈性脈絡膜視網膜病變(箭頭),主要位於下半部。(
C
) 右眼中皮下角膜混濁的眼前節照片(箭頭)和 (
D
) 14 歲時 SD-OCT 角膜切片上的視覺化(星號)。(
E
) 11 歲時冠狀 T2WI 和腮腺腫大(星號)。(
F
) 11 歲時冠狀 T1WI + FatSat+ Gd 和浸潤性淚腺增大,左側更突出(星號),來源參考8
發熱
北京協和的研究裏發現 Blau 症候群患者不常見反復發熱。但是這不意味著病人沒有發熱,李彩鳳老師主持的多中心研究發現約 30% 有過發熱;不過後者並沒有反饋是否為慢性的反復發熱。
國外的病例報道裏,發熱並沒有被強調,但也有提及。根據我的理解,反復發熱不是 Blau 症候群的特征。但曾經有非感染性發熱是可能的。
其他
顱神經病變、動脈炎和內臟器官的肉芽腫性改變;
比如,中國復旦大學附屬兒童醫院的風濕科就報道病例:因高血壓而發現腎動脈炎(17歲時),後續明確診斷為Blau症候群。
總結:
對於 10 歲內發病,有「關節炎、皮疹、眼病變」的任何 2 個者,都應懷疑 Blau 症候群。
如果只有其中之一,在排除了其他可能後也應懷疑 Blau 症候群。
而確診 Blau 症候群則需要基因檢測。
參考資料:
1,Zhenyu Zhong , Lingyu Dai , Peizeng Yang,et al.Molecular diagnostic yield for Blau syndrome in previously diagnosed juvenile idiopathic arthritis with uveitis or cutaneous lesions.Rheumatology (Oxford). 2023 Nov 6:kead596.doi: 10.1093/rheumatology/kead596.Online ahead of print.
2,Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat Genet 2001; 29:19.
3,Takada S, Kambe N, Kawasaki Y, et al. Pluripotent stem cell models of Blau syndrome reveal an IFN-γ-dependent inflammatory response in macrophages. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:339.
4,張俊梅, 趙曉珍,李彩鳳等,【中國兒童 Blau 症候群臨床特點和治療分析-全國多中心研究】,【罕見病研究】,2022 年第 3 期,252-258
5,王薇 ,魏瑉 ,宋紅梅 ,邱正慶,【Blau 症候群患者 NOD2 基因突變及臨床特點分析】,中華兒科雜誌 2014 年 12 期
6,Rosé CD, Pans S, Casteels I, et al. Blau syndrome: cross-pal data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcomes. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:1008.
7,Woojoong Kim , Eujin Park , Yo Han Ahn , et al. A familial case of Blau syndrome caused by a novel NOD2 genetic . Korean J Pediatr. 2016 Nov;59(Suppl 1):S5-S9. doi: 10.3345/kjp.2016.59.11.S5. Epub 2016 Nov 30.
8,Michaela Brichova, Aneta Klimova,et al. Blau Syndrome: Challenging Molecular Genetic Diagnostics of Autoinflammatory Disease. Genes (Basel). 2024 Jun; 15(6): 799. Published online 2024 Jun 18. doi: 10.3390/genes15060799