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一文了解多發性骨髓瘤患者對CD38靶向治療耐藥的機制

2024-07-12健康

作者:洲清河

本文為作者授權醫脈通釋出,未經授權請勿轉載。

多發性骨髓瘤(MM)是一種惡性複制性漿細胞疾病,MM預後差異較大,目前尚不能治愈,大部份患者治療後仍會面臨復發問題。CD38分子抗原是一種兼具受體及外切酶活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白,參與細胞黏附與跨膜訊號傳導過程。在正常的淋巴細胞、髓系細胞及非造血組織細胞中,CD38分子表達水平較低,但在MM細胞中CD38高度表達,因此CD38分子是MM治療的理想靶點。達雷妥尤單抗為全人源抗CD38 IgG κ單複制抗體,能夠特異性結合MM細胞表面的CD38抗原表位,透過多重機制誘導MM細胞溶解死亡。在復發或難治性MM(RRMM)及新診斷MM(NDMM)的治療中均顯示良好效果,已被國內外多個權威指南推薦用於NDMM及RRMM的治療。

然而,隨著時間的推移,患者可能會對這種治療產生耐藥性,從而影響MM的預後。並且研究發現導致對CD38靶向單複制抗體產生耐藥性的機制似乎與其他抗MM藥物的耐藥機制不同[1],所以了解CD38靶向治療MM的耐藥機制至關重要。以下是對多發性骨髓瘤患者對CD38靶向治療耐藥機制的概述:

1

CD38表達的下調或缺失

首先,在原發性MM細胞中,無論是新診斷還是復發/難治患者,CD38的表達都存在明顯的異質性。此外,MM細胞和免疫效應細胞上的CD38表達也會透過一種稱為「逆吞噬」(trogocytosis)的過程而減少,這種吞噬作用在MM患者對CD38靶向療法的耐藥性中起著重要作用,在CD38靶向治療期間,過量的單複制抗體-靶向抗原的復合物可促進吞噬作用,這可能導致MM細胞透過將CD38和附近的質膜碎片轉移到單核球和顆粒球而逃逸。降低了CD38靶向抗體的殺傷效果[2]。CD38是靶向治療的主要目標蛋白,但耐藥性患者中常見的一個機制是CD38基因突變或表觀遺傳學改變等原因,使CD38在MM細胞表面的表達量顯著降低,這使得達雷妥尤單抗等CD38靶向藥物難以有效辨識和攻擊癌細胞,以此逃避免疫辨識和殺傷[3]。

2

CD38抗體效應的改變

達雷妥尤單抗等CD38靶向藥物透過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(ADCC)、補體依賴的細胞毒性(CDC)和抗體依賴的吞噬作用(ADP)來殺死MM細胞。耐藥性可能與這些機制的改變有關,例如自然殺傷(NK)細胞的功能下降或補體系統的活性減弱。比如吞噬作用可以透過消耗對殺死MM細胞至關重要的免疫細胞(如NK細胞)來降低CD38靶向療法的有效性。這種耗竭可能是由於單核球和顆粒球吞噬CD38-抗體復合物而發生的,這可能導致免疫細胞的效應功能受損。此外,CD38靶向藥物與MM細胞交互作用後,骨髓基質細胞透過上調MM細胞中的抗雕亡蛋白survivin顯著抑制CD38靶向藥物介導的ADCC作用,而MM細胞可能透過分泌抑制NK細胞功能的因子(如TGF-β),降低ADCC效應,降低了殺傷效果[4]。某些MM細胞還可能透過上調補體調節蛋白(如CD55和CD59),抵禦CDC機制的作用[5]。

3

骨髓微環境的影響

骨髓微環境在MM細胞的生存和耐藥中起重要作用。骨髓微環境中的成纖維細胞、內皮細胞、骨髓基質細胞和免疫細胞等可以透過直接接觸和分泌各種細胞因子(如IL-6、VEGF、SDF-1等)促進MM細胞的生存和生長,並誘導其耐藥性。例如,IL-6可以啟用STAT3訊號通路,從而促進MM細胞的增殖和抗雕亡。細胞外基質(ECM)中的成分如纖連蛋白、層粘連蛋白等可以透過與MM細胞表面的整合素結合,啟用細胞內訊號通路,增加MM細胞的粘附性和生存能力。而MM細胞可以透過分泌某些細胞因子或招募免疫抑制細胞,建立一個抑制免疫反應的微環境,當MM患者體內調節性T細胞、調節性B細胞和髓源性抑制細胞等免疫抑制細胞增多,抑制了CD8+細胞毒性T細胞和NK細胞的殺傷作用,從而降低了CD38單複制抗體的療效。骨髓微環境中的低氧和代謝廢物積累可以導致MM細胞適應力變化,增加其耐藥性和侵襲性。MM細胞與骨髓基質細胞的交互作用會誘導免疫抑制,抑制達雷妥尤單抗的免疫效應,導致免疫抑制細胞的增加,從而誘導其耐藥性[6]。

4

其他耐藥機制

MM細胞可以透過改變訊號傳導通路來逃避藥物作用。例如,某些耐藥性MM細胞可以啟用替代的生存訊號通路,抵消CD38靶向治療的效果。這些通路可能包括PI3K/AKT、MAPK/ERK等訊號通路。基因突變、染色體重排和表觀遺傳修飾等遺傳學改變,也可以影響CD38表達或相關訊號通路,導致耐藥。而耐藥性MM細胞可能透過上調藥物外排蛋白,如P-糖蛋白,將CD38靶向藥物排出細胞外,從而降低藥物在細胞內的濃度和效力[7]。

綜上所述,MM患者對CD38靶向治療產生耐藥是多因素、多機制共同作用的結果。深入研究耐藥機制,開發新的免疫治療策略,聯合套用免疫調節劑等方法可能有助於克服耐藥,以提高治療效果和患者的生存率。

參考文獻:

[1]賀正希, 劉惺, 周艷宏. CD38在臨床腫瘤治療中作用的研究進展 [J]. 中南大學學報(醫學版), 47(7).

[2]趙艾琳, 唐文嬌, 李燕, et al. 達雷妥尤單抗治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效與安全性分析 [J]. 中華醫學雜誌, 2022, 102(41): 8.

[3]路瑾. 達雷妥尤單抗治療多發性骨髓瘤研究進展 [J]. 中華血液學雜誌, 2021, 42(3): 5.

[4]FRANSSEN L E, STEGE C A M, ZWEEGMAN S, et al. Resistance Mechanisms Towards CD38-Directed Antibody Therapy in Multiple Myeloma [J]. J Clin Med, 2020, 9(4).

[5]VAN DE DONK N, USMANI S Z. CD38 Antibodies in Multiple Myeloma: Mechanisms of Action and Modes of Resistance [J]. Front Immunol, 2018, 9: 2134.

[6]鐘明星, 邱錄貴, 張敬東. CD38免疫靶向治療在多發性骨髓瘤中的研究進展 [J]. 國際輸血及血液學雜誌, 2018, 41(4): 5.

[7]FRANSSEN L E, STEGE C A M, ZWEEGMAN S, et al. Resistance Mechanisms Towards CD38Directed Antibody Therapy in Multiple Myeloma [J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(4): 1195.

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